Penelitian Kanker dan COVID: Peran Sitokin

Diselenggarakan bersama oleh Dr. Wen-Chang Chang, ketua dewan direksi Taipei Medical University, dan Dr. Yun Yen, ketua profesor di Taipei Medical University, sesi khusus ini menampilkan kuliah yang disampaikan oleh tiga pemenang untuk Tang Prize 2020 dalam Ilmu Biofarmasi , Drs. Charles Dinarello, Marc Feldmann, dan Tadamitsu Kishimoto, memberikan informasi berharga tentang peran sitokin dalam peradangan dan penyakit COVID-19 serta kemungkinan pengobatannya.

Ceramah pertama oleh Dr. Dinarello, berjudul “Interleukin-1: Mediator Utama Peradangan Sistemik dan Lokal,” dimulai dengan pemurnian leukocytic pryogen dari sel darah putih manusia pada tahun 1971. Kemudian dia membutuhkan waktu enam tahun untuk mengidentifikasi dua demam- menghasilkan molekul, yang kemudian diberi nama IL-1α dan IL-1β. Pada tahun 1977, hasil penelitian diterbitkan dalam Prosiding National Academy of Sciences, dan bagi Dr. Dinarello, “itu merupakan langkah penting dalam sejarah biologi sitokin,” karena banyak orang di bidang ilmu kehidupan didorong untuk mempelajari pengaruh sistem kekebalan pada fisiologi manusia. Akibatnya, biologi sitokin berkembang pesat. Dia juga berbicara tentang bagaimana setelah percobaan awal pada manusia, "sejarah sitokin yang digunakan sebagai pengobatan berubah secara dramatis," dan fokusnya dialihkan ke "sitokin penghambat, seperti IL-1, seperti TNF, seperti IL- 6.” Untuk membantu penonton memahami jaringan rumit yang dibentuk oleh molekul pro-inflamasi dari keluarga IL-1, Dr. Dinarello menguraikan transduksi sinyal anggota keluarga IL-1, karakteristik pro dan anti-inflamasi mereka, dan gejala dari penyakit radang yang berbeda, sehingga memudahkan audiens untuk memahami paruh kedua kuliah yang berpusat pada "aplikasi klinis blokade Il-1". Produksi berlebih IL-1, seperti yang dikatakan Dr. Dinarello, adalah penyebab umum dari banyak penyakit. IL-1Ra, di sisi lain, dapat menghambat Il-1αandβ, dan memblokir pensinyalan IL-1R. Anakinra, IL-1Ra manusia rekombinan telah diproduksi. Ini digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis dan juga dapat mencegah gangguan glikemik pada diabetes tipe 2. Selain itu, canakinumab, antibodi monoklonal anti-IL-1β yang berhasil dikembangkan oleh Novartis, telah disetujui untuk berbagai penyakit, mulai dari penyakit keturunan yang langka, penyakit rematik, penyakit autoimun dan inflamasi, hingga penyakit kardiovaskular. Berita paling menarik yang melibatkan canakinumab adalah uji klinis, CANTOS, yang secara tak terduga membuktikan bahwa canakinumab memiliki peran penting dalam mengobati kanker. Oleh karena itu, Dr. Dinarello percaya bahwa memblokir IL-1 dapat mengantarkan awal pengobatan kanker baru.

Pembicara kedua, Dr. Feldmann, berbagi pandangannya tentang “Menerjemahkan Wawasan Molekuler dalam Autoimunitas menjadi Terapi yang Efektif.” Penekanan pada paruh pertama kuliahnya adalah bagaimana ia menemukan bahwa anti-TNF dapat efektif dalam mengobati rheumatoid arthritis. Pemberian dosis tinggi atau rendah obat ini dapat memblokir TNF sementara juga dengan cepat mengurangi produksi mediator inflamasi lainnya. Dalam percobaan mereka sebelumnya, Dr. Feldmann dan timnya menunjukkan bahwa sekitar 50% orang dengan rheumatoid arthritis merespon terapi kombinasi menggunakan anti-TNF dan obat kanker methotrexate. Itu membuatnya percaya bahwa "perjalanan kita masih panjang sebelum setiap pasien sembuh." Selama paruh kedua ceramah, Dr. Feldmann memberi tahu kami bahwa “TNF adalah meditator yang sangat tidak biasa, karena ia memiliki dua target berbeda: reseptor TNF-1 (TNFR1), yang mendorong peradangan, dan reseptor TNF 2, yang sangat di depan. Jadi jika Anda memblokir semua TNF, Anda memblokir reseptor. Anda memblokir peradangan, tetapi Anda juga mencegah upaya tubuh untuk meredam peradangan.” Oleh karena itu, ia dan rekan-rekannya sedang "dalam proses menghasilkan alat" dan telah memblokir TNFR1 tanpa mengubah fungsi sel T regulator. Selain itu, Dr. Feldmann menyebutkan potensi anti-TNF untuk mengatasi banyak kebutuhan medis yang belum terpenuhi, seperti mengobati fibrosis tangan dengan menyuntikkan anti-TNF ke telapak tangan. Namun, dia menunjukkan dua kelemahan yang jelas dari anti-TNF yang pertama kali dia kembangkan: harganya mahal dan "itu adalah obat suntik." Dengan demikian, pengembangan “obat murah yang dapat diberikan melalui mulut” akan membawa manfaat yang lebih besar bagi masyarakat. Sepanjang kuliah, Dr. Feldmann terus membesarkan banyak orang dengan siapa dia bekerja atau berkolaborasi untuk berbagai proyek dan eksperimen, saat dia mencoba menyampaikan pesan bahwa apa yang telah dia pelajari dari pengalaman ini adalah "bagaimana bekerja secara efektif dengan orang lain" untuk memastikan terobosan berkelanjutan dalam penelitian mereka. Sudah menjadi ciri khas karirnya untuk menemukan "orang-orang berbakat untuk diajak bekerja sama," dan, "bersama dengan mereka," untuk mencapai lebih banyak "daripada yang bisa kita lakukan sendiri."

Mempresentasikan kuliah ketiga dengan topik “Interleukin-6: Dari Arthritis hingga CAR-T dan COVID-19”, Dr. Kishimoto menarik perhatian hadirin tentang bagaimana IL-6 ditemukan, mengapa IL-6 adalah molekul pleiotropik, dan mengapa IL-6 "bertanggung jawab untuk produksi antibodi serta induksi peradangan." Dia juga menjelaskan efek IL-6 pada penyakit autoimun dan bagaimana IL-6 dapat memicu badai sitokin. Pada awal pembicaraannya, Dr. Kistimoto menjelaskan bahwa kelebihan produksi IL-6 telah ditemukan terkait dengan banyak penyakit, seperti myxoma jantung, penyakit Castleman, rheumatoid arthritis, dan serangan sistemik dari juvenile idiopathic arthritis (JIA). Untuk mengatasi respons inflamasi yang dipicu oleh produksi berlebih IL-6, Dr. Kishimoto dan timnya mencoba mengobati pasien dengan memblokir sinyal IL-6. Selanjutnya, tocilizumab, antibodi monoklonal reseptor anti-IL-6 rekombinan manusiawi, berhasil dikembangkan dan telah disetujui untuk digunakan di lebih dari 100 negara untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan JIA. Berkenaan dengan bagaimana produksi IL-6 diatur dan mengapa produksi berlebih IL-6 sering terjadi pada penyakit inflamasi kronis, Dr. Kishimoto menjelaskan bahwa stabilisasi IL-6 sangat bergantung pada RNA pembawa pesannya. Untuk menyelamatkan pasien yang menderita badai sitokin yang diinduksi sel CAR-T, banyak profesi medis sekarang akan menggunakan tocilizumab untuk meredam efek samping dari terapi ini. Mengingat contoh ini, Dr. Kishimoto dan timnya berspekulasi bahwa tocilizumab juga efektif dalam membantu pasien COVID-19 yang sakit parah memerangi badai sitokin. Beberapa uji klinis skala besar membuktikan bahwa hal itu dapat menurunkan kemungkinan memerlukan ventilasi invasif atau risiko kematian. Untuk alasan ini, Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS dan Organisasi Kesehatan Dunia sama-sama mengeluarkan Otorisasi Penggunaan Darurat untuk tocilizumab untuk perawatan pasien COVID-19. Dalam kuliah ini, Dr. Kishimoto memberi kami gambaran menyeluruh tentang penelitian IL-6 yang dipimpinnya oleh timnya selama 50 tahun terakhir. Itu adalah perjalanan yang membawa mereka dari penelitian dasar hingga pengembangan obat dan aplikasi klinis.

Ketiga ceramah oleh para pemenang Tang Prize 2020 dalam Ilmu Biofarmasi ini akan ditayangkan perdana di saluran YouTube Tang Prize dari jam 4 sore hingga 7 malam (GMT+8) pada tanggal 27 November.