Studi Baru tentang Menjaga Arteri Anda Bersih

Meningkatkan proses yang melambat seiring bertambahnya usia dapat melindungi dari aterosklerosis, penyebab utama serangan jantung dan stroke. Dalam temuan yang dipublikasikan online hari ini di Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), para ilmuwan di Albert Einstein College of Medicine yang dipimpin oleh Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., berhasil meminimalkan plak penyempitan arteri pada tikus yang seharusnya mengembangkan plak tersebut. lesi. Para peneliti melakukannya dengan meningkatkan chaperone-mediated autophagy (CMA), sebuah proses rumah tangga seluler yang ditemukan oleh Dr. Cuervo pada tahun 1993 dan diberi nama pada tahun 2000. 

“Kami telah menunjukkan dalam penelitian ini bahwa kami membutuhkan CMA untuk melindungi dari aterosklerosis, yang menjadi parah dan berkembang ketika CMA menurun—sesuatu yang juga terjadi ketika orang bertambah tua,” kata Dr. Cuervo, profesor biologi molekuler dan perkembangan dan kedokteran. , Robert dan Renée Belfer Ketua untuk Studi Penyakit Neurodegeneratif, dan co-direktur Institute for Aging Research di Einstein. “Tetapi sama pentingnya, kami telah membuktikan bahwa meningkatkan aktivitas CMA dapat menjadi strategi yang efektif untuk mengendalikan aterosklerosis dan menghentikan perkembangannya.”

CV CMA yang Mengesankan

CMA membuat sel berfungsi normal dengan secara selektif menurunkan banyak protein yang dikandung sel. Dalam CMA, protein "pendamping" khusus mengikat protein di sitoplasma dan membimbing mereka ke struktur seluler yang dipenuhi enzim yang disebut lisosom untuk dicerna dan didaur ulang. Dr. Cuervo telah menguraikan banyak pemain molekuler yang terlibat dalam CMA dan menunjukkan bahwa CMA, melalui degradasi protein kunci yang tepat waktu, mengatur berbagai proses intraseluler termasuk metabolisme glukosa dan lipid, ritme sirkadian, dan perbaikan DNA. Dia juga menemukan bahwa CMA yang terganggu memungkinkan protein yang rusak menumpuk ke tingkat racun, berkontribusi pada penuaan dan—ketika penumpukan racun terjadi di sel saraf—menyebabkan penyakit neurodegeneratif termasuk penyakit Parkinson, Alzheimer, dan Huntington.

Prestasi Dr. Cuervo diakui pada tahun 2019 ketika ia terpilih menjadi anggota National Academy of Sciences (NAS). Pada tahun 1996, NAS mulai mengundang anggotanya yang baru terpilih untuk menyerahkan Artikel Pelantikan khusus kepada PNAS yang akan menggarisbawahi kontribusi ilmiah anggota tersebut. Karena penundaan terkait pandemi COVID-19, makalah hari ini tentang peran perlindungan CMA terhadap aterosklerosis adalah makalah PNAS perdana Dr. Cuervo dan menambah karyanya tentang pentingnya CMA.

Melawan Plak

Penyakit kardiovaskular (CVD) adalah penyebab utama kematian di dunia, dengan lebih dari 80% dari kematian CVD tersebut karena serangan jantung dan stroke. CVD, pada gilirannya, biasanya dikaitkan dengan aterosklerosis: penumpukan plak (bahan lengket yang terdiri dari lemak, kolesterol, kalsium, dan zat lain) di dalam dinding arteri. Akumulasi plak mengeras dan menyempitkan arteri, mencegahnya mengalirkan darah beroksigen ke otot jantung (menyebabkan serangan jantung), otak (stroke), dan ke seluruh tubuh.

Untuk menyelidiki peran CMA dalam aterosklerosis, Dr. Cuervo dan rekan mempromosikan aterosklerosis pada tikus dengan memberi mereka makanan Barat berlemak selama 12 minggu dan memantau aktivitas CMA di aorta hewan yang terkena plak. Aktivitas CMA awalnya meningkat sebagai respons terhadap tantangan diet; setelah 12 minggu, bagaimanapun, penumpukan plak adalah signifikan, dan hampir tidak ada aktivitas CMA yang dapat dideteksi dalam dua jenis sel—makrofag dan sel otot polos arteri—yang diketahui mengalami malfungsi pada aterosklerosis, yang menyebabkan penumpukan plak di dalam arteri.

“CMA tampaknya sangat penting dalam melindungi makrofag dan sel otot polos—membantu mereka berfungsi secara normal meskipun diet pro-aterosklerotik—setidaknya untuk sementara, sampai aktivitas CMA mereka pada dasarnya berhenti,” kata Dr. Cuervo. Dia mencatat bahwa memberi makan diet tinggi lemak pada tikus yang sama sekali tidak memiliki aktivitas CMA menghasilkan bukti yang lebih kuat tentang pentingnya CMA: plak hampir 40% lebih besar daripada pada hewan kontrol yang juga menjalani diet tinggi lemak.

Dari Tikus dan Juga Pria

Para peneliti menemukan bukti bahwa aktivitas CMA yang lemah berkorelasi dengan aterosklerosis pada manusia juga. Beberapa pasien yang pernah mengalami stroke menjalani prosedur pembedahan, yang dikenal sebagai endarterektomi karotis, yang menghilangkan segmen yang terkena plak dari arteri karotis mereka untuk mengurangi risiko stroke kedua. Dr. Cuervo dan rekan-rekannya menganalisis aktivitas CMA di segmen arteri karotis dari 62 pasien stroke pertama yang diikuti selama tiga tahun setelah operasi mereka.

“Pasien dengan tingkat CMA yang lebih tinggi setelah stroke pertama mereka tidak pernah mendapat serangan kedua, sementara stroke kedua terjadi di hampir semua pasien dengan aktivitas CMA rendah,” kata Dr. Cuervo. “Ini menunjukkan bahwa tingkat aktivitas CMA Anda pasca-endarterektomi dapat membantu dalam memprediksi risiko Anda untuk stroke kedua dan dalam memandu pengobatan, terutama untuk orang-orang dengan CMA rendah.”

Mengaktifkan CMA, Menghilangkan Aterosklerosis

Studi ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa menyalakan CMA bisa menjadi cara yang efektif untuk mencegah aterosklerosis menjadi parah atau berkembang. Para peneliti secara genetik "meningkatkan" CMA pada tikus yang diberi makan diet Barat pro-aterosklerotik, tinggi lemak dan kemudian membandingkannya dengan tikus kontrol yang diberi diet yang sama selama 12 minggu. Tikus yang dikuatkan CMA telah sangat meningkatkan profil lipid darah, dengan penurunan kadar kolesterol yang nyata dibandingkan dengan tikus kontrol. Lesi plak yang terbentuk pada tikus yang diubah secara genetik secara signifikan lebih kecil dan lebih ringan tingkat keparahannya dibandingkan dengan plak pada tikus kontrol. Untungnya, orang tidak memerlukan perubahan genetik untuk mendapatkan manfaat dari temuan ini.

“Rekan-rekan saya dan saya telah mengembangkan senyawa obat yang menjanjikan untuk meningkatkan aktivitas CMA secara aman dan efektif di sebagian besar jaringan tikus dan dalam sel yang diturunkan dari manusia,” kata Dr. Cuervo. Einstein telah mengajukan kekayaan intelektual pada teknologi yang mendasari ini.

Makalah PNAS berjudul “Peran pelindung autophagy yang dimediasi pendamping terhadap aterosklerosis.” Penulis Einstein lainnya adalah Julio Madrigal-Matute, Ph.D., Dario F. Riascos-Bernal, Antonio Diaz, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita Kaushik, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., dan Rajat Singh, MD Makalah lainnya penulis koresponden adalah Judith C. Sluimer, Ph.D., dari Pusat Medis Universitas Maastricht di Belanda dan Universitas Edinburgh di Inggris.