Pendekatan Baru untuk Mencegah Efek Samping Serius dari Terapi Imun Kanker

Ditulis oleh editor

Para ahli di Cincinnati Children's melaporkan, pada tikus, bahwa pengobatan antibodi dapat meningkatkan kelangsungan hidup ketika jenis 'badai sitokin' menyerang.

Cetak Ramah, PDF & Email

Baik itu anak-anak yang menghadapi penyakit autoimun langka atau pasien kanker yang mencari terapi kekebalan baru yang menjanjikan, lebih banyak orang belajar tentang bentuk reaksi berlebihan sistem kekebalan yang sering mematikan yang disebut “badai sitokin.”              

Dokter dan ilmuwan yang telah lama mengetahui tentang badai sitokin juga mengetahui bahwa banyak faktor yang dapat terlibat dalam memicunya, dan hanya beberapa perawatan yang dapat memperlambatnya. Sekarang, tim dari Cincinnati Children melaporkan keberhasilan tahap awal dalam menjinakkan beberapa badai sitokin dengan mengganggu sinyal yang berasal dari sel T yang diaktifkan dalam sistem kekebalan kita. 

Temuan terperinci diterbitkan 21 Januari 2022, di Science Immunology. Studi ini memiliki tiga penulis utama: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain, dan Amanpreet Singh Chawla, PhD, semuanya sebelumnya dengan Cincinnati Children's. Penulis koresponden senior adalah Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Profesor, Divisi Imunobiologi dan Co-Direktur Pusat Peradangan dan Toleransi di Cincinnati Children's.

“Penemuan ini penting karena kami telah menunjukkan, pada tikus, bahwa jalur inflamasi sistemik yang terlibat dalam jenis badai sitokin yang digerakkan oleh sel T ini dapat dikurangi,” kata Pasare. “Lebih banyak pekerjaan akan diperlukan untuk memastikan bahwa pendekatan yang kami gunakan pada tikus juga aman dan efektif untuk manusia. Tapi sekarang kami memiliki target yang jelas untuk dikejar.”

Apa itu badai sitokin?

Sitokin adalah protein kecil yang disekresikan oleh hampir setiap jenis sel. Lusinan sitokin yang diketahui melakukan berbagai fungsi vital dan normal. Dalam sistem kekebalan, sitokin membantu memandu sel T dan sel kekebalan lainnya untuk menyerang dan membersihkan virus dan bakteri yang menyerang serta memerangi kanker.

Namun terkadang, “badai” sitokin terjadi karena terlalu banyak sel T dalam pertempuran. Akibatnya bisa terjadi peradangan berlebih yang dapat menyebabkan kerusakan ekstrim bahkan fatal pada jaringan sehat.

Penelitian baru menyoroti proses pensinyalan pada tingkat molekuler. Tim melaporkan bahwa setidaknya ada dua jalur independen yang memicu peradangan dalam tubuh. Meskipun ada jalur peradangan yang terkenal dan mapan untuk bereaksi terhadap penyerang dari luar, karya ini menjelaskan jalur yang kurang dipahami yang mendorong aktivitas kekebalan "steril" atau yang tidak terkait dengan infeksi.

Berita harapan untuk perawatan kanker

Dua dari perkembangan perawatan kanker yang paling menarik dalam beberapa tahun terakhir adalah pengembangan inhibitor pos pemeriksaan dan terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR-T). Bentuk pengobatan ini membantu sel T mendeteksi dan menghancurkan sel kanker yang sebelumnya menghindari pertahanan alami tubuh.

Beberapa obat berdasarkan teknologi CAR-T disetujui untuk mengobati paten yang memerangi limfoma sel B besar (DLBCL), limfoma folikular, limfoma sel mantel, multiple myeloma, dan leukemia limfoblastik akut sel B (ALL). Sementara itu. sejumlah inhibitor pos pemeriksaan membantu orang dengan kanker paru-paru, kanker payudara dan beberapa keganasan lainnya. Perawatan ini termasuk atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo), dan pembrolizumab (Keytruda).

Namun, untuk beberapa pasien, perawatan ini dapat memungkinkan segerombolan sel T jahat menyerang jaringan sehat serta kanker. Dalam serangkaian percobaan tikus dan laboratorium, tim peneliti di Cincinnati Children's melaporkan melacak sumber peradangan akibat perilaku buruk sel T ini dan menunjukkan cara untuk mencegahnya.

“Kami telah mengidentifikasi simpul pensinyalan kritis yang digunakan oleh sel T memori efektor (TEM) untuk memobilisasi program proinflamasi yang luas dalam sistem kekebalan bawaan,” kata Pasare. “Kami menemukan bahwa toksisitas sitokin dan patologi autoimun dapat sepenuhnya diselamatkan dalam beberapa model peradangan yang digerakkan oleh sel T dengan mengganggu sinyal-sinyal ini baik melalui pengeditan gen atau dengan senyawa molekul kecil.”

Tanpa pengobatan, 100 persen tikus yang diinduksi untuk mengalami badai sitokin seperti yang dipicu oleh terapi CAR-T meninggal dalam waktu lima hari. Tapi 80 persen tikus yang diobati dengan antibodi untuk memblokir sinyal yang berasal dari sel T yang diaktifkan bertahan setidaknya tujuh hari.

Penemuan tidak berlaku untuk COVID-19

Banyak orang dengan infeksi parah dari virus SARS-CoV-2 juga menderita badai sitokin. Namun, ada perbedaan penting antara peradangan sistemik yang dipicu oleh infeksi virus dan bentuk peradangan "steril" yang disebabkan oleh sel T yang diaktifkan.

“Kami telah mengidentifikasi sekelompok gen yang secara unik diinduksi oleh sel TEM yang tidak terlibat dalam respons infeksi virus atau bakteri,” kata Pasare. "Ini menandakan evolusi yang berbeda dari dua mekanisme aktivasi bawaan ini."

Langkah berikutnya

Secara teori, pengobatan antibodi serupa dengan yang digunakan dalam studi tikus dapat diberikan kepada pasien kanker sebelum mereka menerima terapi CAR-T. Tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah pendekatan semacam itu cukup aman untuk diuji dalam uji klinis pada manusia.

Selain membuat bentuk perawatan kanker yang menjanjikan dapat diakses oleh lebih banyak orang, mengendalikan jalur peradangan steril ini mungkin bermanfaat bagi anak-anak yang lahir dengan salah satu dari tiga penyakit autoimun yang sangat langka, termasuk sindrom IPEX, yang disebabkan oleh mutasi pada gen FOXP3; penyakit CHAI, yang dihasilkan dari malfungsi gen CTLA-4; dan penyakit LATIAE, yang disebabkan oleh mutasi pada gen LRBA. 

Cetak Ramah, PDF & Email

Berita Terkait

Tentang Penulis

editor

Pemimpin redaksi eTurboNew adalah Linda Hohnholz. Dia berbasis di eTN HQ di Honolulu, Hawaii.

Tinggalkan Komentar