Informasi Baru tentang Bagaimana Crosstalk Antara Sel Pankreas Dapat Mendorong Bentuk Langka Diabetes

Ditulis oleh editor

Enzim pencernaan mutan berkumpul di sel beta penghasil insulin di dekatnya, memicu kondisi bawaan yang dapat menjelaskan penyakit pankreas lainnya.

Cetak Ramah, PDF & Email

Di pankreas, sel beta penghasil insulin berkelompok dengan sel endokrin penghasil hormon lainnya dan dikelilingi oleh sel eksokrin pankreas yang mengeluarkan enzim pencernaan. Peneliti Joslin Diabetes Center sekarang telah menunjukkan bagaimana salah satu bentuk penyakit warisan langka yang dikenal sebagai diabetes onset dewasa muda (MODY) didorong oleh enzim pencernaan bermutasi yang dihasilkan dalam sel eksokrin pankreas yang kemudian diambil oleh sel beta yang mensekresi insulin tetangga.

Temuan ini dapat membantu dalam memahami penyakit pankreas lainnya, termasuk diabetes tipe 1 atau tipe 2, di mana crosstalk molekul abnormal antara dua kelompok sel ini mungkin memainkan peran yang merusak, kata peneliti senior Joslin Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Co-Section Head of Joslin's Islet and Regenerative Biology Section dan Profesor Kedokteran di Harvard Medical School.

Sebagian besar versi MODY disebabkan oleh mutasi tunggal pada gen yang mengekspresikan protein dalam sel beta. Tetapi dalam satu bentuk MODY yang disebut MODY8, gen yang bermutasi di sel eksokrin terdekat diketahui memulai proses yang merusak ini, kata Kulkarni, penulis korespondensi pada makalah Nature Metabolism yang mempresentasikan pekerjaan tersebut. Para ilmuwan di labnya menemukan bahwa di MODY8, enzim pencernaan yang dihasilkan oleh gen yang bermutasi ini berkumpul di sel beta dan mengganggu kesehatan dan fungsi pelepasan insulin.

“Sementara pankreas endokrin dan eksokrin membentuk dua bagian yang berbeda dengan fungsi yang berbeda, hubungan anatomi yang erat membentuk nasib mereka,” kata Sevim Kahraman, PhD, seorang peneliti postdoctoral di lab Kulkarni dan penulis utama makalah tersebut. "Kondisi patologis yang berkembang di satu bagian merusak yang lain."

“Meskipun MODY8 adalah penyakit yang sangat langka, ini dapat menjelaskan mekanisme umum yang terlibat dalam perkembangan diabetes,” kata Anders Molven, PhD, penulis dan Profesor yang berkontribusi di Universitas Bergen di Norwegia. “Temuan kami menunjukkan bagaimana proses penyakit yang dimulai di pankreas eksokrin pada akhirnya dapat mempengaruhi sel beta penghasil insulin. Kami pikir crosstalk eksokrin-endokrin negatif semacam itu bisa sangat relevan untuk memahami beberapa kasus diabetes tipe 1.”

Kulkarni menjelaskan bahwa mutasi gen CEL (carboxyl ester lipase) pada MODY8 juga dianggap sebagai gen risiko diabetes tipe 1. Itu menimbulkan pertanyaan apakah beberapa kasus diabetes tipe 1 juga menampilkan protein mutan teragregasi ini dalam sel beta, katanya.

Studi dimulai dengan memodifikasi garis sel eksokrin manusia (asinar) untuk mengekspresikan protein CEL mutan. Ketika sel beta dimandikan dalam larutan baik dari sel eksokrin yang bermutasi atau normal, sel beta mengambil protein yang bermutasi dan normal, membawa lebih banyak protein bermutasi. Protein normal terdegradasi oleh proses reguler dalam sel beta dan menghilang selama beberapa jam, tetapi protein mutan tidak, malah membentuk agregat protein.

Jadi bagaimana agregat ini mempengaruhi fungsi dan kesehatan sel beta? Dalam serangkaian percobaan, Kahraman dan rekan-rekannya membuktikan bahwa sel-sel tidak mengeluarkan insulin dengan baik sesuai permintaan, berkembang biak lebih lambat dan lebih rentan terhadap kematian.

Dia mengkonfirmasi temuan ini dari garis sel dengan percobaan dalam sel dari donor manusia. Selanjutnya, dia mentransplantasikan sel eksokrin manusia (sekali lagi mengekspresikan enzim pencernaan yang bermutasi atau normal) bersama dengan sel beta manusia ke dalam model tikus yang dirancang untuk menerima sel manusia. “Bahkan dalam skenario itu, dia dapat menunjukkan bahwa protein yang bermutasi lagi diambil lebih banyak oleh sel beta dibandingkan dengan protein normal, dan itu membentuk agregat yang tidak larut,” kata Kulkarni.

Selain itu, memeriksa pankreas dari orang dengan MODY8 yang meninggal karena penyebab lain, para peneliti melihat bahwa sel beta mengandung protein yang bermutasi. “Pada donor yang sehat, kami bahkan tidak menemukan protein normal dalam sel beta,” katanya.

“Cerita MODY8 ini awalnya dimulai dengan pengamatan klinis pasien diabetes yang juga memiliki masalah pencernaan, yang mengarah pada penemuan penyebut genetik yang sama,” kata Helge Raeder, MD, rekan penulis dan Profesor di Universitas Bergen. “Dalam studi saat ini, kami menutup lingkaran dengan menghubungkan temuan klinis ini secara mekanis. Berlawanan dengan harapan kami, enzim pencernaan yang biasanya ditujukan untuk usus malah disesatkan untuk memasuki pulau pankreas dalam keadaan sakit, yang pada akhirnya mengganggu sekresi insulin.”

Saat ini, orang dengan MODY8 diobati dengan insulin atau obat diabetes oral. Kulkarni dan rekan-rekannya akan mencari cara untuk merancang terapi yang lebih disesuaikan dan dipersonalisasi. “Misalnya, bisakah kita melarutkan agregat protein ini, atau membatasi agregasinya dalam sel beta?” dia berkata. “Kita dapat mengambil petunjuk dari apa yang telah dipelajari pada penyakit lain seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson yang memiliki mekanisme agregasi serupa di dalam sel.”

Cetak Ramah, PDF & Email

Berita Terkait

Tentang Penulis

editor

Pemimpin redaksi eTurboNew adalah Linda Hohnholz. Dia berbasis di eTN HQ di Honolulu, Hawaii.

Tinggalkan Komentar